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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

防控政策调整时机是如何确定的？专访梁万年******

　　面对面丨防控政策调整时机是如何确定的？专访梁万年

　　按照党中央、国务院决策部署，2023年1月8日起，我国对新型冠状病毒感染从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”。这是自2020年初，我国对新冠病毒感染实施传染病甲类防控措施三年之后，疫情防控政策进行的又一次重大调整。本周，《面对面》栏目专访国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年。

　　记者：从2022年12月上旬开始，陆续出台了二十条、新十条，到现在的“乙类乙管”总体方案。坦率地说很多人觉得出乎意料，没有想到在这么短时间内能做出这么迅速的策略上调整，当时主要依据是什么？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：疫情到2022年年底的时候，有几个方面变化我们感觉是可以进一步实行优化调整的时机了。第一是病原体的致病力，确实是发生了明显变化，在下降；第二，我们整个中国人的主动免疫水平在明显提升，像疫苗的接种，特别是对老年人、对一些高危人群的疫苗接种，接种比例达到了一定要求；另外，我们从药物的一些手段、对重症救治的一些资源准备等等……各个方面综合分析来看是一个机会，这个机会是基于一个基本的前提，这个病毒我们是无法把它消灭掉的，尤其是奥密克戎变异株，一个人传二十多人，它的传播力这么快，不感染几乎是不可能的，全世界没有任何一个国家做到。那么在这种情况下，我们就必须要做出一个抉择，怎么来有效地平衡我们的疫情防控和社会经济的发展？把资源用在最需要的地方，发挥最好的效率，所以我想这种调整是主动的，不是大家可能有些人认为是因为你防不住了，你是被动的，你是不得不调整的，不是这种情况。

　　尤其是2022年12月上旬，随着新冠奥密克戎病毒快速传播，我国不少城市出现感染高峰，疫情防控的工作重心开始从防控感染转向医疗救治。

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：我们从“乙类甲管”到“乙类乙管”以后，实际上有几个重大转变：一个就是从过去的防感染转向防重症、防死亡、防医疗挤兑；第二个，过去我们防控的第一条战线是社区、是单位、是口岸，而现在防控最重要的战线、第一道的前沿阵地是医疗机构，所以我们的医务人员又要挡在第一线上去；第三个，过去我们是平均的资源的发力，全人群的核酸检测、隔离、密切接触者的追踪，现在最重要的转变要针对重点人群、重点机构、重点单位，尤其像老年人这些重点人群的防控。

　　在实施“乙类乙管”政策调整之后，保障老年人群的健康安全成为重中之重。

　　记者：重大策略调整之后，这些老人有可能遇到的风险做出的评估是什么？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：因为从全球的数据，疫情流行的一些国家和世卫组织所公布的数据，包括我们国内一些疫情情况非常明确，这个疾病主要的重症和死亡的发生人群是老年人群，所以如果说疫情进一步传播，首先受害的是这些人。

　　记者：从国家和社会发展的角度来说，这是要各个因素都权衡进去，做出一个决策。但是我们把目光放小一点，如果自己的家里面有自己的老人遇到了这样的一个危急状态，怎么去面对这一切呢？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：我们这次的一些疫情，可能有些老人患了病，甚至得了重症，有的去世，这一点我们感到非常沉重。但是不可否认的一个事实，这种疾病它的传播范围太广、传播速度太快。它确实是对我们人类，对我们的生命安全和健康构成了重大威胁，那在这些情况下，我们就是要千方百计努力减少这种危害。

　　此次重大调整正值寒冬，而冬季是老年人呼吸道和心脑血管等基础病的高发期，也有人担心，随着各项防控措施逐步放开，有基础病老年人的健康将会受到威胁。

　　记者：当时我们说不放开最重要的是考虑到老年人，因为一放开他们的身体会最先遭到重创，但是现在我们恰恰也是在隆冬时节，进行“乙类乙管”，做出一个重大的策略上的调整，那么有没有比这个再好一些的时节？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：如果单独从疾病的这个层面来看，不要在冬季来进行调整是不是能够减少一些叠加影响，但是这个疾病的病毒现在尤其奥密克戎这一个变异株，它的致病力现在是弱的，我们认为这个时候针对这种变异株，我们进行一些相关的策略和措施调整应该是最佳的，就是说到什么时候调整是合适的，是一个综合判断的结果。

　　梁万年介绍，之所以选择在当下的时机对疫情防控政策进行调整，也和我国老年人群接种新冠疫苗的实际情况有直接关系。

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：2022年的二月十几号派我到香港，到中央的专家组去，到香港去的第一件事我就发现死亡的94%是老年人。我后来就是仔细分析了，当时香港的疫苗接种率是86%多，但是老年人的疫苗接种率不到15%，我一下看到的问题就在这。我们当时疫苗接种率也是80%多，老年人的疫苗接种率在几个月前的时候还不到40%。

　　记者：现在呢？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：现在80%多了。这种疫苗接种以后对重症和死亡的保护效率是好的，但是抗体的持续时间是有限的。2023年六七月份季节又好，呼吸系统病又少，放最好，但是六七月份的时候，我们老年人群的疫苗接种的所产生的主动免疫的保护力在下降。

　　记者：如果往前提六七个月，放在2022年的夏季呢？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：那个时候不行，那个时候我们整个老年人群，我们整个加强针的疫苗接种水平没有达到我们预期保护的效果。老年人的疫苗接种，那个时候全国的整体率是比较低的，所以我们就是利用了这些窗口期，再进一步强化老年人群的疫苗接种。

　　随着全国各地相继进入新冠病毒感染高峰，包括老年人在内的病毒感染患者激增，医院的发热门诊、急诊、重症救治等部门一时间人满为患，超负荷运转。

　　记者：国家现在下大力气在关注老年人，救治老年人。但现实是即便医疗资源开足马力去运转的话，也消化不了一时间这么多涌向医院的老年人，就会出现一些在医院大厅里面，躺在急救病床上的老年人，看着挺让人着急的。

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：因为这个疾病来势太快了，短时间内大量的感染，特别是老年人需要到医院来，而且难免在短时间内我们的医疗资源出现一些紧缺，所以国家包括各级医疗机构千方百计地把医疗救治，把防医疗挤兑放在了优先战略位置来考虑。

　　记者：现在大家还是觉得，虽然你们做了准备，但是也没觉得准备是充足的？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：从全球来看，都没有任何一个国家敢说准备好了，都会难免出现这样和那样的问题。不论是北美还是欧洲，还是相关的其他一些国家，当一个疫情高峰来的时候，都会或多或少在一段时间内出现一定程度医疗资源挤兑，我想这个不仅仅是中国的一个情况。现在关键的问题是，在这种紧缺的状况下，在资源相对紧张的情况下，采取什么样的措施来确定优先的救治对象，来实行分级诊疗，来真正使一些高危的人群，作为最优先的人群及时得到救治。

　　“乙类乙管”方案实施后，取消入境后全员核酸检测和集中隔离，来华人员在行前48小时进行核酸检测，结果阴性者即可来华。有评论认为，这为来华人员入境创造了便利，但同时也增加了境外新冠病毒输入的风险。

　　记者：现在新的问题出现了，比如说国外的一些国家出现了XBB，这种新的免疫逃逸能力更强的毒株，那么它也会进来，人们对于不断一波一波到来的新型变异株，心里面总是有忧虑甚至是恐惧的。

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：随着我们从“乙类甲管”变成“乙类乙管”，我们对外防输入的一些相关措施会做一些调整，但是并不是说我们完全不管，其实我们在整个口岸对输入的这些病例，我们是在做监测的。XBB这种变异株，在全球有七十多个国家都发现过，我们国家实际上也有输入了，有些城市是有了。但是总体来看，还是在奥密克戎这一个变异株下面的一个亚型，所以按照一般科学的原理判断，它可能免疫的逃避能力在增强，但是它整个致病力现在不论从美国也好，还是其他一些国家，并没有发现它的致病力的显著变化。

　　记者：有没有可能像我们现在流行的BA.5或者BF.7一样，让人受这么大的罪？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：作为一个公共卫生专家，我是这样理解，谁也不能保证今后XBB就不会在中国形成优势的流行株了，但是从传染病的流行规律来看，因为我们国家刚刚经历了这一波流行高峰，可以说我们大部分人群已经产生了相应的免疫力或抵抗力。XBB本身又是奥密克戎株下面的一个亚型，它要想在短时间内成为一个优势株的可能性，我以为它的空间很小。再过半年，过一年会是什么样？我就不敢说。但是最少短期之内它的空间是很小，它不会说又像北京的BF.7一样又来一波XBB，概率是极低极低的。

　　目前，新冠XBB系列变异毒株XBB.1.5正在欧洲和美国引发新一波感染浪潮。根据中国疾控中心发布的消息，2022年10月至12月，我国已经发现输入XBB病例199例，其中4例为XBB.1.5输入病例，暂未监测到XBB.1.5本土病例。专家分析，短期内，由XBB系列变异毒株包括XBB.1.5在我国引发大规模流行的可能性极低。并且，没有证据显示XBB.1.5会比其他毒株更容易导致严重的腹泻或胃肠道其他临床表现。

　　记者：在过去的一周有一个现象，因为出现了XBB这样一个新的变异株，所以在网络空间里面，大家都在信一个转发说要备一点诺氟沙星，还有一种拉肚子的药，大家就纷纷地去开始买了。事后证明那条信息不实，可是在面对一波一波新的变异株的时候，我们又应当信谁的呢？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：我想政府会通过专家的一些建议，对疾病的一些了解，会及时发布一些相关的信息和指引；另一方面，老百姓还是要绷紧一根弦，并不是所有的信息都是对的，要有一定的警惕。这次新冠感染疫情的防控，在公共卫生的角度来说，感受到除了病毒疾病带来的危害，另外一个很大的危害就是信息流行病，就是各种的信息谣言出来，对人也产生了一些影响，像焦虑等，其实也还要严格防范。

　　从1月7日开始，我国进入为期40天的春运时间，不少人也担心，随着大规模人口的迁徙流动，会不会引发新一轮的新冠病毒感染高峰？

　　记者：在过去的一段时间，有的城市已经经历过感染高峰了，那么对于即将到来的春运高峰产生的冲击，会不会比想象中预测中要小一些？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：从国家为基本单位的这个情况来看，很多的省份都已经是达到了高峰，甚至有些出现了下降的趋势。如果说我们很多过了高峰的，再通过春节的流动引起比较大的第二波或第三波，这种概率不排除，但是概率比较小，即使有也不会是太大的一个波峰。

　　记者：那就是不会像经历过的这段时间那么严重？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：对，肯定不会的。因为我们经历了这一波以后，绝大部分人感染的人是有相关的免疫力的，不会再像我们前面经历的这一波，一下子又来一波那么高的。但是要考虑到感染人口结构问题的变化，像农村地区一些老人在家不出门，可能因为春节的流动，走亲访友被感染了，再加上农村本身的医疗救治条件、各个方面的条件不如城市，所以要防范出现农村的医疗挤兑，特别是老年人感染以后，怎么样如何得到及时救治的问题。

　　近日，国务院联防联控机制、中央农村工作领导小组印发了《加强当前农村地区新型冠状病毒感染疫情防控工作方案》，指导农村地区应对岁末年初人群流动带来的疫情防控挑战。

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：怎么加强农村防控，我想最简单的一个是要确保农村的老年人有人去管他，要知道他现在在哪，什么样的情况；第二点一旦需要住院治疗，不论是到定点医院还是到重症，一定要有快速转诊，能够及时收治；第三点，要有药来给农村用。

　　记者：现在能做到吗？

　　国家卫健委疫情应对处置工作领导小组专家组组长梁万年：那必须要千方百计。我相信短暂的、局部地区的一些缺乏谁都不能够避免，但是一经发现这些问题要快速采取措施，我们很快就能够解决这个问题，这一点应该是有信心的。(央视新闻客户端记者丨董倩)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）